Cependant, la forme de Santorin a changé plusieurs fois au cours de l'histoire. L'île originale de Théra était circulaire, avec le cône volcanique de Strongyli (traduit par "une roue") s'élevant au centre. Le volcan s'est agrandi au cours de sa longue histoire et a montré sa véritable force après des périodes alternées de calme et d'activité modérée. Vers 1600 avant J.-C., une explosion si massive qu'elle a littéralement fait exploser tout le cratère volcanique, créant une caldeira au milieu de l'île de Santorin qui a été immédiatement inondée par la mer environnante. En 236 avant J.-C., Thirasia a été séparée du reste de l'île et, grâce à l'activité volcanique, deux nouvelles petites îles sont ensuite apparues dans la caldeira. Aujourd'hui, l'archipel de Santorin se compose de la plus grande île Thera (qui ressemble à un fer à cheval entourant une petite baie, selon d'autres à une mâchoire béante), en face d'elle la plus petite île Therasia et la minuscule île Aspronisi, et au milieu de la caldeira deux petites îles Nea Kameni et Palea Kameni.

Les scientifiques de diverses disciplines tentent toujours de déterminer la date de l'éruption la plus massive de Strongyli, et la dernière date à laquelle ils sont arrivés est 1646 avant J.-C., lorsqu'après une série de séismes et d'explosions de moindre importance, l'énergie accumulée a été libérée dans l'une des plus grandes explosions de l'histoire de la planète entière. Une quantité incroyable de lave, de cendres et de gaz volcaniques a jailli du cratère. La caldeira formée au centre de l'île s'est rapidement remplie d'eau et une série de tsunamis s'en est suivie, avec des effets dévastateurs sur les environs proches et plus lointains de Santorin, notamment l'île voisine de Crète et la région d'Asie mineure.

Selon les archéologues, cette catastrophe a été la cause de la fin de toute la civilisation minoenne, qui était très avancée et unique en son temps. Ainsi, l'événement est parfois appelé "éruption minoenne" car il a détruit à la fois la cité minoenne d'Akrotiri sur l'île de Santorin et les palais minoens et la cité-palais très avancée de Cnossos sur la Crète voisine. Il n'y a aucune preuve d'une renaissance de la culture minoenne sur Santorin après cette période.

L'éruption du volcan de Santorin est également liée à l'origine de l'histoire de la mythique Atlantide, une terre où vivait une civilisation très intelligente, mais dont la fin a été causée par une grande catastrophe naturelle. Nous apprenons l'existence de l'Atlantide dans les écrits du philosophe grec Platon, mais l'emplacement exact de cette terre légendaire reste un mystère et un sujet de spéculation. Selon une théorie, l'Atlantide pourrait être soit l'île de Théra elle-même, avec sa civilisation minoenne avancée, soit l'une des îles voisines qui a été inondée par un tsunami dévastateur après l'explosion.

La ville minoenne d'Akrotiri a été ensevelie sous une épaisse couche de cendres et de pierre ponce après l'éruption massive, tout comme la ville romaine de Pompéi, qui a subi le même sort après l'éruption du volcan Vésuve (c'est pourquoi le site archéologique d'Akrotiri est parfois appelé la "Pompéi grecque"). L'établissement minoen est donc resté parfaitement préservé jusqu'en 1967, lorsque le professeur Spyridon Marinatos, archéologue grec, a commencé à mettre systématiquement à jour les vestiges de la ville antique. Contrairement à Pompéi, cependant, on n'a pas trouvé de restes humains ni de nombreux bijoux et objets de valeur à Akrotiri, ce qui suggère que les habitants de la ville avaient été avertis de l'éruption volcanique et que la plupart d'entre eux ont réussi à s'échapper. Cependant, les fresques n'ont pas pu être emportées et grâce à la couche protectrice de cendres, nous pouvons maintenant admirer leur magnificence et leur sophistication. De belles fresques aux thèmes naturels, des peintures religieuses, des œuvres abstraites et des scènes de la vie quotidienne des habitants ont été préservées. Des fouilles y sont encore menées aujourd'hui et le site archéologique d'Akrotiri est l'un des monuments les plus précieux de l'île grecque de Santorin.

Santorin est située dans une zone très active sur le plan sismique, où une plaque tectonique repose sur une autre. Cela inclut les autres volcans Methana, Milos et Nisyros. Santorin est un "volcan dormant" mais toujours actif. Sa dernière éruption majeure remonte à 1956, faisant de nombreuses victimes et détruisant complètement plusieurs villes de Santorin. Depuis lors, le volcan laisse échapper principalement des gaz, mais des épanchements de lave sous l'eau ont également été enregistrés.